4月30日是和黄医药索凡替尼和君实生物特瑞普利单抗的PDUFA日期，但由于是美国时间的星期六，所以正式结果等到了今天才公布，遗憾的是，两家公司均收到了FDA的完整回复函，双双失利。
和黄医药收到了FDA的完整回复函，FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
对于此消息，首席执行官兼首席科学官苏慰国博士评论说：“尽管 FDA 的这一决定令人失望，但我们仍然对索凡替尼对NET患者的临床价值充满信心，并致力于向全球患者提供索凡替尼。我们期待与FDA合作评估其反馈。”君实的情况要稍好一些，被要求进行一项质控流程变更，同时现场核查因疫情受阻暂未完成，预计可以在今年仲夏之前重新提交BLA，耽误的时间不算太长。
索凡替尼此次申报上市，所使用的仍然是单一中国的III期临床研究数据。
但在2020年5月，和黄医药在新药上市申请前会议上已与FDA达成一致，认为索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤患者的两项取得积极结果的中国III期研究，连同索凡替尼美国桥接研究的现有数据，可构成支持在美国提交新药上市申请的依据。
索凡替尼于2020年4月获美国FDA授予取得快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，并于2019年11月获授予孤儿药资格用于治疗胰腺神经内分泌瘤。FDA于2021年6月30日受理了索凡替尼提交的新药上市申请。
尽管获得了如此多的认证，但可以看出，FDA目前的风向仍是不支持单一中国数据。
君实方面因采用的是国际多中心临床数据，因此FDA并未对君实生物的临床试验设计进行质疑，鼻咽癌这个适应症的选择也非常“刁钻”，该适应症上还没有PD-（L）1在美国获批，因此特瑞普利单抗在今年获批的机会仍然不小。
和黄医药的索凡替尼胶囊（苏泰达）是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，在2020年12月30日已经在中国获批上市，用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤患者，并于2021年6月获批第二项适应症，用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤。索凡替尼是中国历史上第一个获批用于治疗NET的自主创新药，世界上第二个治疗非胰腺NET的靶向物。2021年，在经过医保谈判之后，索凡替尼成纳入中国医保目录，可谓在商业化进程上迈出了一大步。在国际化方面，和黄医药也在积极做着布局。在2019年11月，索凡替尼获得了FDA授予的孤儿药资格，用于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。2021年6月和7月，和黄医药完成向美国FDA、欧盟EMA递交NDA，并获得受理。
索凡替尼化学结构（来源：chemicalbook）据了解，神经内分泌瘤起源具有零散分布的特征。约58%起源于消化道和胰腺，大名鼎鼎的苹果公司创始人乔布斯就是这其中之一。排名第二的是肺部或支气管，占比约为27%。索凡替尼一方面通过抑制VEGFR和FGFR以阻断肿瘤血管的生成，也可以抑制CSF-1R促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。据了解，索凡替尼在分别针对非胰腺NET（ep-NETs）和胰腺NET（p-NETs）的两项Ⅲ期临床研究中取得了非常好的结果。在非胰腺NET的临床中，研究者发现，索凡替尼能较安慰剂明显延长晚期ep-NETs患者的中位PFS：索凡替尼组9.2月，安慰剂组3.8月，疾病进展或死亡风险下降66%；并且在治疗过程中，发现耐受性良好。在另一项研究中，索凡替尼与安慰剂相比，p-NETs患者的中位PFS提高3倍（13.9个月 vs 4.6个月）。疾病进展或死亡风险下降了66%。据了解，中国在2018年约有67,600例神经内分泌瘤新诊断病例，按照中国发病率与流行率比例计算，中国的神经内分泌瘤患者可能高达300,000人。根据纳入医保后的价格计算，使用索凡替尼一年的费用为8.7万，据此推测国内神经内分泌瘤市场的大小超过200亿。 据了解，美国神经内分泌瘤新诊断病例在2018年约有19,000例，根据Frost & Sullivan公司估计，2018年美国神经内分泌瘤患者约有141,000名患者。
特瑞普利单抗被誉为首个国产PD-1抑制剂，也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和4项孤儿药资格认定。此次君实向FDA申请是适应症为鼻咽癌。 鼻咽癌是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部肿瘤之一。据统计，2020年全球鼻咽癌新发病例数超过13万，其中近半数病例在中国。对于复发或转移性鼻咽癌，目前的治疗手段有限，一线标准治疗方案是以铂类为基础的两药联合化疗，但治疗后中位无进展生存时间仅有7个月左右。特瑞普利单抗在鼻咽癌的探索主要基于一项JUPITER-02研究。它是首个国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的复发/转移鼻咽癌Ⅲ期临床研究，也是迄今为止全球范围内规模最大的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的III期临床研究。研究结果表明，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS达到11.7个月，比安慰剂联合化疗组延长3.7个月（HR=0.52 [95％CI：0.36-0.74]，双侧p=0.0003）；将近一半患者超过一年还没有发生疾病进展，比安慰剂组多21.5%，代表有更多患者获益；ORR为77.4% vs 66.4%（P=0.033），中位DoR为10.0 vs 5.7个月（HR = 0.50 [95％CI：0.33-0.78]），比安慰剂组延长近1倍；在特瑞普利单抗正式获得FDA批准之前，特瑞普利单抗一线治疗鼻咽癌# 就已经成为了美国标准治疗方案。因此，在业内人士看来，FDA批准特瑞普利单抗只是时间问题。在商业化阶段，君实生物也可谓势在必得。君实生物已将特瑞普利单抗和两个可选项目在美国和加拿大的开发、商业化权益许可给美国生物制药公司Coherus BioSciences。作为回报，君实生物获得总额最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。与Coherus的合作，对于君实来说可谓拉上了一个可靠的队友。
此次两款产品并未获批有些遗憾，特瑞普利单抗今夏仍有机会，但索凡替尼恐怕要耽误一段时间，但并不能说明这是一款不够优秀的产品，毕竟FDA的突破性疗法和孤儿药认定，是非常有含金量的认可。而这也侧面说明，出海并非易事，这两项认定一度被认为是获FDA批准的“通行证”，但在“单一中国数据”面前也失去了作用，进行国际多中心临床试验已经成为中国新药出海必须要做的选择。中国新药出海一波三折，道阻且长，行则将至！和黄医药指出公司一直以来都着力于开展国际多中心临床试验。其管线中呋喹替尼的全球大型多中心临床试验FRESCO-2研究现正进行中，并在全球14个国家、超过150个临床试验中心完成超过690名患者招募，预计今年下半年公布顶线结果；赛沃替尼的全球研究亦正在开展中。
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